Chuck Bartowski (Zachary Levi) es un friki de los ordenadores y los videojuegos que lleva una vida tranquila y normal en un suburbio de Los Ángeles (California) junto con su hermana Ellie (Sarah Lancaster) y el novio de ésta, Devon (Ryan McPartlin). Trabaja en una tienda llamada Compra más (Buy more en la versión original), en la sección Nerd herd, correspondiente a reparación de computadores y servicios informáticos en general. Su mejor amigo es Morgan Grimes (Joshua Gomez), vendedor de Compra más.
El día de cumpleaños de Chuck, éste recibe un correo electrónico de Bryce Larkin, un doble agente de la CIA, quien fue amigo de Chuck en la Universidad de Stanford. Dicho correo electrónico contenía los secretos más grandes de la CIA y la NSA, que se descargaron en el cerebro del protagonista una vez que éste abrió dicho correo. A partir de ese momento, Chuck se convierte en una computadora que contiene todo sobre las agencias más importantes de Estados Unidos. Por esta razón, ambas agencias envían a expertos agentes para recuperar y proteger dichos secretos. Así, la agente Sarah Walker (Yvonne Strzechowski) de la CIA y el Mayor John Casey (Adam Baldwin) de la Agencia de Seguridad Nacional aparecen en la vida de Chuck, para ayudarlo a vivir una vida normal mientras se nutren de información sobre los más peligrosos criminales y poder así mantener el orden.
Sarah Walker (Yvonne Strzechowski) es una atractiva agente de la CIA, encargada de proteger y ayudar a Chuck. Se hace pasar por la novia de Chuck para poder vigilarlo de cerca sin levantar sospechas.
Morgan Grimes (Joshua Gomez) es el mejor amigo desde la infancia de Chuck. También trabajan en el Compra más como vendedor. Es todavía más friki que su amigo y suele meterse en problemas en su trabajo continuamente debido a su vagancia y práctica del “escaqueo”.
John Casey (Adam Baldwin) es un militar de NSA encargado junto con Sarah de la seguridad de Chuck. Su tapadera para poder estar cerca de su protegido es convertirse en vendedor de Compra Más.
Ellie Bartowski (Sarah Lancaster) es la hermana mayor de Chuck. Es médico y vive con su hermano y con su novio Devon, también médico.
